Así funciona la nueva terapia que puede poner contra las cuerdas al lupus

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Narcisa Martínez Quiles, Universidad Complutense de Madrid

A los pacientes de lupus, la enfermedad popularizada hace años por la serie House y que puede tener una evolución muy grave, se les ha abierto una ventana de esperanza. Recientemente se ha aplicado por primera vez una terapia novedosa y prometedora basada en la tecnología CAR-T (siglas en inglés de receptor de antígeno de linfocitos T quimérico) que parece “resetear” el sistema inmune de quienes la padecen.

El lupus, un fallo sistémico del sistema inmunológico

Las enfermedades autoinmunes se deben a la confusión del sistema inmunológico, que toma componentes de nuestro cuerpo por extraños, y los intenta eliminar. Según la clasificación tradicional, pueden afectar a órganos específicos o ser sistémicas. Entre las primeras destaca la diabetes tipo I, donde principalmente se destruyen las células β del páncreas productoras de insulina.

Por el contrario, el lupus eritematoso sistémico es una dolencia compleja y heterogénea, con manifestaciones dispares entre los enfermos. Muy frecuentemente afecta a la piel, las articulaciones y órganos internos como el riñón (produciendo una nefritis), el corazón (pericarditis) y los pulmones (pleuritis).

Además, los pacientes pueden presentar fotosensibilidad y desarrollan eritemas, enrojecimientos con inflamación. Estas reacciones cutáneas pueden aparecer en la cara y adoptar la característica forma de alas de mariposa. Otros síntomas son caída de pelo, fiebre, dolor articular, fatiga extrema, fallo renal y mayor propensión a las infecciones. Factores como la dieta y el estado de la microbiota influyen en la progresión de la patología.

El lupus es mucho más frecuente en mujeres que en hombres, en una proporción abrumadora: de 9 a 1. Principalmente se manifiesta en la edad reproductiva, lo que apunta a factores hormonales en su desarrollo. Tiene una prevalencia de 0,1 %, y el hecho de que sea más habitual en las razas negra y asiática que en la blanca indica la existencia de factores genéticos que predisponen a sufrirlo. Por todo ello se considera una enfermedad poligenética, es decir, en la que intervienen variaciones de diferentes genes.

Linfocitos en pie de guerra

En cuanto a su modus operandi, el lupus surge, como ya ha quedado señalado, por una alteración del sistema inmunitario. En concreto, afecta a la producción de ciertas interleucinas –proteínas que se encargan de la señalización entre los glóbulos blancos y con otras células–, tales como los interferones tipo I y la interleucina 17.

Esto contribuye a la aparición o reactivación de dos importantes células defensivas: los linfocitos B y T autorreactivos, que atacan erróneamente a las moléculas de nuestro organismo a través de los llamados autoanticuerpos y clones de linfocitos T autorreactivos, respectivamente.

Resulta especialmente dañina la acción de los citados autoanticuerpos contra el ADN y otros componentes de nuestro núcleo celular. Al unirse con su diana, producen inmunocomplejos (uniones de antígeno y anticuerpo); como estos no pueden ser eliminados completamente por el sistema inmunológico, se acumulan y generan una inflamación que deteriora los órganos. Las articulaciones y el endotelio vascular, el recubrimiento interior de los vasos sanguíneos, se suelen llevar la peor parte.

El tratamiento tradicional implica el uso de inmunosupresores, como corticoides, y fármacos específicos para cada complicación. Sin embargo, su uso presenta efectos secundarios, y hay casos de pacientes que no responden a la medicación. De ahí la expectación que ha despertado el nuevo avance.

Células reprogramadas para dar en la diana

La terapia CAR-T consiste en modificar ciertas células de nuestro sistema defensivo, los linfocitos T, añadiéndoles lo que se conoce como receptor quimérico, es decir, hecho a medida. Dicho receptor consta de dos componentes: el primero posee la capacidad de detectar una diana concreta, como una célula cancerígena; y el segundo, tras el reconocimiento del objetivo, induce los mecanismos tóxicos para eliminarlo.

El tratamiento consiste en modificar genéticamente los propios linfocitos del paciente, para que expresen el receptor quimérico, y reintroducirlos en su cuerpo. Según estudios pioneros del campo, se calcula que cada célula CAR-T puede eliminar unas 1 000 cancerosas. Tienen la particularidad de dividirse, amplificando su acción, para finalmente morir y desaparecer.

Las células CAR-T de primera generación se usaron con éxito en 2010 para tratar a un paciente con linfoma de linfocitos B en estadio avanzado e incurable y supuso una revolución en el campo de la inmunoterapia. Se diseñó de manera que los linfocitos T reconocieran a las células malignas que expresan cierta molécula en la superficie (CD19), también presente en todos los linfocitos B. Gracias a este ensayo clínico se ha tratado hasta la fecha a 43 pacientes con diferentes linfomas, que han vivido como media 4,5 años libres de cáncer.

Ensayo exitoso

Por tanto, conceptualmente era posible usar células CAR-T para eliminar a los linfocitos B autorreactivos, actores fundamentales en el desarrollo del lupus, pues también expresan la molécula CD19. Como anunciaba un estudio publicado el pasado mes de octubre, las CAR-T se han utilizado por primera vez para tratar a cinco pacientes con esta enfermedad: 4 mujeres y 1 hombre con una edad media de 22 años que no respondían a tratamientos y presentaban formas graves de la patología.

La terapia también implica que al eliminar los linfocitos B normales se efectúa un reseteo del sistema inmunitario, para que se pueda suspender la inmunosupresión y los pacientes se curen. Y, de hecho, esto parece ser lo que ha ocurrido: las personas sometidas al ensayo llevan ya entre 8 y 12 meses sin medicación. Y, además, se ha observado que han producido nuevos linfocitos B.

Sin duda, el uso de la terapia CAR-T se irá expandiendo para aplicarse cada vez a más tipos de cáncer y otras enfermedades en las que se vuelve loco nuestro sistema defensivo.The Conversation

Narcisa Martínez Quiles, Profesora titular de universidad en el Área de Inmunología, Universidad Complutense de Madrid

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.